Ganirelix API CAS 129311-55-3

Ganirelix API CAS 129311-55-3|Ganirelixacetat cGMP produksjon|GnRH antagonist API|Vitenskap-peptid

Ganirelix API CAS 129311-55-3- GnRH-antagonist for assistert reproduksjon kontrollert eggstokkstimulering.Science-Peptide gir Ganirelix Acetate i samsvar med cGMP-standarden, med moden prosess, klare urenhetsprofiler, støtte for Kina, USA og Europa-erklæringer, og kan gi DMF tillatelse til å kontakte oss.

Ganirelix brukes i økende grad innen assistert befruktning. Pasienter som gjennomgår IVF må kontrollere eggstokkstimulering for å forhindre for tidlig follikkeltømming. Ganirelix er "presisjonsbryteren" - rask-virkende, uten "flare-effekt" - og er i samme klasse som cetrorelix, en annen GnRH-antagonist. Cetrorelix, en annen GnRH-antagonist.

 

Det er strukturert som et dekapeptid med flere unaturlige aminosyrer i sekvensen: D-Lys, D-Asn, D-Ala, D-Arg, L-Har (høy arginin). Disse modifikasjonene gir den høy affinitet til GnRH-reseptoren, moderat halveringstid, og den kan injiseres subkutant én gang daglig. Doseringsformen er vanligvis en ferdigfylt injeksjonspenn, som pasienten kan administrere hjemme.

 

Science-Peptide har jobbet med peptid-API-er i mer enn 20 år, og vi har jobbet med Ganirelix i ganske mange år. Vanskelighetene med syntesen av dette peptidet ligger i introduksjonen av flere D-type aminosyrer og L-Har, samt separasjon av urenheter under rensing. For tiden har vi stabil forsyning av Ganirelix Acetate API fra gram til kilogram, FDA DMF har blitt arkivert, og vi støtter Kina, USA og Europa for å erklære. I urenhetsspekteret er det modne kontrollskjemaer for differensiell isomerisme (D/L-utveksling), manglende peptider og oksiderte urenheter.

Er Ganirelix et syklisk dekapeptid? Faktisk er det et lineært dekapeptid uten disulfidbindinger, med en spesiell struktur: de første er aminosyrer av typen D-, og de to lysinsidekjedene i midten bærer forskjellige acyleringsgrupper (adamantankarbonyl og isonicotinoyl).

De viktigste kliniske bruksområdene:

• Kontrollert ovariestimulering (COS): Brukes i IVF-sykluser for å undertrykke tidlige LH-topper og forhindre tidlig follikulær eggløsning. Start på dag 5 eller 6 av stimuleringssyklusen til eggløsningen utløses.
• Kombinasjon med FSH: I eggløsningsregimet antagoniserer Ganirelix endogen GnRH, noe som gir en mer kontrollert FSH-effekt.
• Ikke for lang-behandling: kort halveringstid-, kun egnet for kort-bruk.
• Fra API-synspunkt er urenhetsprofilen til Ganirelix ganske spesiell: på grunn av flere aminosyrer av D-type, er differensiell isomerisme (f.eks. D-type som endres tilbake til L-type) nøkkelurenheten; i tillegg, de to sidekjedene-acyleringsstedene, hvis acyleringen er ufullstendig eller feilaktig acylert, vil en serie beslektede urenheter genereres. Vi har brukt mye innsats på disse områdene.

1. Prosessen er moden, med D-aminosyrer og diacylering i kjernen
Vanskelighetene med syntesen av Ganirelix ligger i det faktum at flere aminosyrer av D-type ikke er koblet like effektivt som L--typer, og de to lysinsidekjedene må knyttes til forskjellige acyleringsgrupper (henholdsvis adamantankarboksylsyre og isonicotinsyre). Vi brukte følgende strategi:

• Fast-fasesyntese: Fmoc-strategi, aminosyrekobling av D-type i lengre perioder, dobbelkobling om nødvendig.
• Ortogonal beskyttelse: De to lysinene ble avbeskyttet med forskjellige beskyttelsesgrupper (f.eks. Mtt og Dde), og de to acylgruppene ble koblet sammen sekvensielt etter avbeskyttelse for å unngå kryssreaksjon.
• Rensing: Fler-trinns preparativ HPLC ble utført for å separere differensielle isomerer, manglende peptider og monoacylerte produkter (bare én acylgruppe ble festet).
• Process validation data: the purity was stable above 99.0%, the proportion of diacylated product was >99,5 %, og den differensielle isomeriseringen var<0.10% in several successive batches.

2. Kvalitetskontroll, med vekt på differensielle isomerer og monoacylerte urenheter
Hver batch er utgitt for testing i henhold til cGMP, som dekker USP/EP-krav, mens vi er spesielt oppmerksomme på:

• Renhet: HPLC Større enn eller lik 99,0 %, faktisk batch 99,2 %-99,5 %.
• Differensiell isomerisme: D--type aminosyrer kan racemisere til L--type. Vi skilte dem på en proprietær chiral kolonne med en kontroll av<0.10%.
• Monoacylerte urenheter: mellomprodukter med bare adamantankarbonyl eller bare isonicotinoyl festet. Kontrollert til<0.15%.
• Manglende peptider: vanlige manglende steder med kontroller, totalt manglende peptider<0.5%.
• Oksiderende urenheter: tyrosin, tryptofan i rekkefølge? Ingen tryptofan i Ganirelix, men tyrosin kan oksideres, kontroll<0.10%.
• Endotoksin:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• Stabilitet utføres både langsiktig og akselerert, og støtter en 24-36 måneders retestperiode. Metoder er validert.

3. Fullt dokumentert og DMF arkivert

• Rapporteringsinformasjon kan brukes direkte: prosessutviklingsrapport (inkludert nøkkelparametere for diacyleringstrinnet), prosessvalideringsprogram og -rapport, analytisk metodevalidering, stabilitetsdata, urenhetsprofilering (differensielle isomerer, monoacylerte urenheter, etc.), strukturell bekreftelse (NMR, MS, IR), og batchproduksjonsposter. Samarbeid med-revisjoner på stedet.

DMF er arkivert til US FDA og kan godkjennes for bruk i Kina, USA og Europa.

4. Forsyningskjede, lager av spesialmaterialer

• Ganirelix bruker en rekke spesialiserte aminosyrer: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH, samt to acyleringsreagenser. Det er få leverandører av disse materialene, så vi har laget sikkerhetslager på forhånd og kjøpt dem fra to kilder.

• Produksjonsanlegg 10 dekar, cGMP-standarder, FDA/EMA/NMPA-samsvar, ISO 9001:2015.
• Synteseanlegg: automatisert fastfasesyntese, 100 kg kapasitet
• Renseverksted: flere sett med preparativ HPLC
• Fryse-tørkeverksted: 30 kvadratmeter +, industriell fryse-tørkemaskin
• Rent område: ISO klasse 7/8
• QC Lab: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, kirale kolonner
• Kvalitetssystem: Endringskontroll, Avvikshåndtering, CAPA, Leverandørrevisjon, Årlig kvalitetsgjennomgang. Samarbeidet med FDA, EMA, NMPA på-nettstedsrevisjoner.

Innenlandsk farmasøytisk selskap, Ganirelix injeksjonskonsistensevaluering: råvarene som ble brukt tidligere hadde store svingninger i differensiell isomerisering. Vi ga tre valideringsbatcher, og den differensielle isomeriseringen ble stabilisert på mindre enn 0,06 %, og vi ga også kontroll- og strukturbekreftelsen. De besto evalueringen vellykket, og kjøper nå jevnt og trutt hver måned.

Europeisk generisk farmasøytisk selskap: trenger Ganirelix API for ANDA-innlevering. Vi autoriserte DMF og samarbeidet med EMA-revisjon. Revisoren fokuserte på kontrollen av monoacylerte urenheter - vi presenterte en ortogonal beskyttelsesstrategi og valideringsdata for fjerning av renselse. Tilsynet ble bestått og API-en ble utelukkende levert av oss.

Amerikansk farmasøytisk selskap: utvikler Ganirelix forhåndsfylt injeksjonspenn, trenger høy renhet, lavt endotoksin API. Vi leverte fire batcher på rad med en renhet på 99,3%-99,5% og endotoksin<0.05 EU/mg (stricter than the standard). They were directly used in the production of preparations and passed the FDA's on-site inspection.

Ganirelix er et nøkkelmedisin i assistert befruktning, med kompleks struktur og høye krav til urenhetskontroll. Vi har samlet mange års erfaring i denne arten, stabil prosess og komplett dokumentasjon. Hvis du utvikler Ganirelix-preparater og trenger APIer, kan du gjerne kontakte oss.